图文了解人体与甲流和新冠病毒的战争：病毒有帮手，你有吗？
在病毒与人类的遭遇中并非一定引起“战争”，因为除了病毒与人体双方，人体表面生活的微生物以及人类的生活方式和一些行为同样决定是否发生“战争”以及左右着战局的走向。
虽然提及自身时人们常说“我”，但确切来说应该说“我们”。“我”，当然是父母给予我的身躯，这个“们”就是在我们身上寄生和共生的生命体。
1. 每个人都有生死相随的微小“伙伴”
像所有的动物一样，人体的内外表面也生活着大量的微生物，这些微生物在数十万年的进化过程中与人类形成了密切的关联，在人体的消化、免疫、内分泌和神经等系统中都发挥着重要作用。
婴儿顺产过程就接种了妈妈产道里的大量微生物，相当于一生中最重要的一次大规模复合免疫注射；离开产道后一声大哭，肺脏瞬间扩张，开始第一次呼吸空气，伴随着数不清的混合微生物空气进入呼吸道，相当于第二次免疫；紧接着喝到第一口乳汁，母乳中700多种微生物开始为孩子的健常发育和微生物定植于消化道做好铺垫，如果说这是人生的第三次免疫毫不为过。
之后千变万化的空气和不同阶段的母乳、妈妈皮肤上，家人及亲朋好友身体上以及生活环境中的各种各样的微生物随之而来，不断积累于一身。
而对于这些附着过来的微生物来说，人体无疑是一个营养丰富、温度适宜、环境稳定的乐园。在与人体免疫的不断斗智斗勇和相互选择和排斥中，绝大部分微生物被阻拦在黏膜之外，有害的被驱逐，无害的可以在一定的限制条件（比如抗菌肽和pH值）下与人体共生。所以科学家形象地总结道：肠道里才是世界上生物多样性最大的地方！
到3岁左右，随着发育阶段性完善，人体各黏膜表面的微生物基本确定下来，大部分肠道微生物将会与我们终生相伴，在一生的健康和疾病中发挥重要作用。
难怪近年来生命科学家调侃：共生微生物才是你的真正伴侣。
一般人们印象中，皮肤才是人体与外界（包括微生物）接触的主要界面，实际上皮肤是人的外表面，人体的消化道、呼吸道和泌尿生殖道等为人体的内表面，而且拥有各种黏膜类型的内表面才是人体与微生物接触的真正主界面，也被戏称为“人体的动物园”。
受环境温度、湿度、营养、紫外线等因素影响，人体外表面的皮肤微生物密度理所当然远低于粘膜表面，特别是消化道黏膜和呼吸道黏膜。恒温恒湿、营养丰富的黏膜界面是滋养大部分微生物的乐园。
这些微生物长期安居乐业后，也不太喜欢新来的生物入侵和占领自己的家园。因此不论是细菌还是病毒感染时它们会做出不同反应。
说起感染，我们还是最关注甲流病毒和新冠病毒等呼吸道感染性病毒，在这些病毒的感染过程中首当其冲和积极参战的人体共生微生物主要包括两类：呼吸道微生物（也被称为气道菌群）和消化道微生物（也称为肠道菌群）。
不管是气道菌群还是肠道菌群，都是微小但又复杂的生态系统，里面包含成百上千种完全不同的微生物群落（flora），而不是一个个单菌（bacteria）孤菌作战。
2. 小伙伴中的朋友与敌人
其中对人体有益的微生物，我们称之为有益菌（beneficial bacteria / good bacteria），这类菌数量并不占多数，但对于人体健康必不可少，相当于人体的朋友和病毒的敌人。其中活体补充能对人体产生有益效果的菌，因此也被称为益生菌。
对于那些能致病和可能致病的微生物，分别称之为有害菌（harmful bacteria / bad bacteria, 主要是致病菌和条件致病菌opportunistic pathogens），这些微生物数量虽然也很少，但在感染时可能成为病毒的帮凶，对人体可能有致命作用。
大部分微生物是见风使舵的“两面派” (neutral)，中性菌。当有益菌处于优势地位，人体健康时，这些微生物也能发挥对人体有益的作用，比如合成维生素；但当人体脆弱或者致病菌和条件致病菌处于优势地位时，这些微生物也会“火上浇油”、“助纣为虐”，来保全自己。
在图文了解人体与甲流和新冠病毒的战争1：I型干扰素反应是关键，食与心介绍了先天免疫和特异性免疫在抵抗甲流病毒和新冠病毒感染中的作用，但还未提及这场遭遇战最早也是最持久环节——黏膜免疫。
3. 与呼吸道中“小伙伴”的相爱相杀
人体呼吸道相当于一个口小肚子大的敞口瓶，但越往下分支越多孔径越细。
人的肺每天暴露在充满微生物和颗粒的5000-20000升空气中，应对这些微生物的就是的呼吸道上皮屏障，也称气道屏障（airway barrier）。
与肠道上皮屏障（肠道屏障）类似，气道屏障也由四层屏障组成。呼吸道表面属于人体内表面，呼吸道内确切来说属于人体的外部，从外到内（从呼吸道管腔往里）依次为：
微生物屏障。主要由栖息在呼吸道上皮细胞表面的微生物组成。气道微生物是人体呼吸系统健康的守门员，气道不同部位的微生物差异巨大。
鼻腔常见定植菌有葡萄球菌属、链球菌属、莫拉氏菌属、丙酸杆菌属属和棒状杆菌属等；鼻咽部位的微生物多样性则较高，除了莫拉氏菌、链球菌属，还有奈瑟氏菌、嗜血杆菌和狡诈杆菌等；每天有食物不断流通的口咽部位的微生物多样性更高也是理所当然，包括普氏菌属、链球菌属、韦荣球菌属、奈瑟氏菌、拟杆菌属、梭杆菌属、罗氏菌属和纤毛菌属等。
除了细菌，健康人的上呼吸道也能检出多种病毒（比如鼻病毒、腺病毒和人冠状病毒），以及真菌（比如念珠菌、曲霉菌和青霉菌）。
健康的气道菌群利己利人，它们不仅能发挥“定植抵抗”作用（即与宿主在进化过程中形成稳定共生关系，确定自己的“地盘”，阻止新的微生物“入住”），还能促进气道黏膜免疫、先天性免疫和特异性免疫。
化学屏障。主要由呼吸道上皮细胞分泌的黏液组成，可分为内黏液层和外黏液层，包含各种黏蛋白、抗菌肽和免疫球蛋白等。黏液的功能不仅仅是润滑，还能“捕捉”各种微小花粉尘埃颗粒和微生物。
与肠上皮黏液不同的是，呼吸道底层黏液稀薄而表层黏液浓稠，相当于粘稠沉重的堆积物在下边有润滑油或者小车轮一样，这就有助于人体排出粘稠的鼻涕和痰液。
正常黏液的物理特性介于黏性液体和柔软有弹性的固体之间，类似于蜂蜜和果冻之类的中间状态。独特的性质及其中的“试管刷”状蛋白使得黏液成为完美的异物（如颗粒和细菌）捕捉陷阱。
特别有意思的是：气道和肠道内容物（包含大量黏液）的运动方向都是固定不变的，气道向上而肠道向下，比如吸进去空气伴随着粉尘和细菌会通过鼻水涌回来，最后以鼻涕的形式流出来或者以口水的形式咽进消化道里；而食物必须沿着一条单行道最终被消化处理后从出口儿排出。一旦逆行或者运动停止就会出问题。
物理屏障。呼吸道上皮细胞主要由纤毛细胞、杯状细胞、基底细胞和俱乐部细胞等组成，这些细胞大小高低各异，看似多层，实际上均固定在基底膜上，就像平摊的一层小米大米和绿豆黄豆一样的状态。
在气管上皮细胞中，约60%是纤毛细胞，20%是杯状细胞。随着气道深入和分支，纤毛细胞和杯状细胞的百分比减少，俱乐部细胞及其他类型细胞数量增加
杯状细胞是主要的分泌细胞，负责分泌黏液，纤毛细胞分泌抗菌肽，各种上皮细胞均能分泌黏蛋白，加上皮内浆细胞分泌的免疫球蛋白等，构成呼吸道黏液。
纤毛细胞顶端有大量纤毛（约6.5-7微米长），因为消化道可以通过肠自主神经蠕动来推动物体的单向运动，而呼吸道完全不同，有一个巧夺天工的神奇设计，它通过自身纤毛的摆动让黏液往喉部流动，要么吞咽要么咳出。
1个完全分化的纤毛细胞表面可有100多条纤毛，每条纤毛每分钟可甩动1000多次，使气管内的粘液向上移动约 0.5-1 厘米/分钟。
俱乐部细胞可分化为纤毛细胞和杯状细胞，基底细胞则属多能干细胞，可分化各种类型的上皮细胞，更新和修复上皮。
在不同上皮细胞之间有紧密连接（游离侧，靠近纤毛）和粘附蛋白（基底侧，靠近基底膜），保证异物不能通过细胞与细胞之间的间隙入侵。
免疫屏障。在气道上皮之内，长期驻留有大量免疫细胞（比如巨噬细胞、浆细胞、树突状细胞和T细胞），而在感染时则会募集更多免疫细胞。其中巨噬细胞是气道腔内最丰富的免疫细胞。
正常情况下，上皮下浆细胞会合成分泌性免疫球蛋白A（SIgA），这些SIgA随后被运输到上皮细胞表面，与抗菌肽一起发挥“免疫排斥”作用，阻止微生物黏附。
由于气道经常暴露在污染物、病原体和过敏原等因素下，气道上皮细胞通常处于不断损伤凋亡和修复过程中。中间体细胞和基底细胞会不断分化补充纤毛细胞和杯状细胞，而巨噬细胞则负责清除凋亡细胞碎片。这个过程特别像那些不断修修补补的马路，被压坏又被修好反反复复的动态平衡中。
在黏液捕捉、纤毛清理、免疫球蛋白和抗菌肽隔离以及黏膜免疫细胞的筛选下，不能共生的微生物会被清除出去，可共生的微生物被维持在相对稳定的数量，微生物与宿主共生共存。
肠道屏障的类型与气道屏障类似，也是由微生物屏障、黏液屏障、物理屏障和免疫屏障等四部分组成。不过肠上皮细胞类型不同于气道，肠腔的营养更为丰富、pH值变化更剧烈、氧分压也差异显著，肠腔中的微生物群落也更加庞大。
肠道是人体最大的免疫器官，人体70-80%的免疫细胞位于肠道，大部分免疫细胞在肠道“游学”后会去往其他器官工作（比如其他内脏、乳腺、气道和生殖道黏膜等），影响全身的免疫状态。而在肠道习得的对于病原信号和正常信号的识别，对于自身成分和外来成分的识别，会决定这些细胞日后能否做出迅速、有效、且适度的免疫反应。
4. 肺里面有“小伙伴”吗
鼻、咽、喉和气管、支气管等器官属于传导气道，顾名思义主要负责传送氧气和二氧化碳，这里的上皮属于上文所说的假复层纤毛柱状上皮。
而终末支气管和肺泡则属于呼吸气道，负责气体交换。肺泡上皮的组成较为简单，主要由2种类型的肺泡上皮细胞组成，1型肺泡上皮细胞负责氧气和二氧化碳的交换，2型肺泡上皮细胞负责分泌表面活性剂，维持肺泡表面张力，让肺泡保持较高的弹性状态。
因此肺脏（支气管+肺泡）中的纤毛相对较少，但健康成人活动纤毛总数也能达到3000亿左右。
肺泡中没有纤毛，也没有厚厚的黏液，上皮细胞外仅有一层薄薄的表面活性剂。肺泡内外有肺泡巨噬细胞，负责清理进入肺泡的微生物，使肺泡中保持较低的细菌负荷以保证气体交换功能。
肺部的微生物主要是通过口鼻、特别是口咽而来。肺泡的低细菌负荷，很大程度上依赖于清除到达下呼吸道的微生物的机制，比如黏膜纤毛清除和咳嗽等机械，以及先天性免疫反应和特异性免疫反应。这些机制能使肺泡维持在“近乎无菌”的状态。
在甲流病毒或者新冠病毒感染时，病毒一般是顺着呼吸道从口鼻逐渐深入，如果免疫反应没有在上呼吸道就及时阻断病毒，病毒就会深入下呼吸道，引起严重感染。此时肺部的微生物负荷和炎症水平会急剧增加，肺泡的表面活性剂可能减少，免疫细胞和炎症因子大量增加，肺泡中积累大量蛋白和液体，呼吸功能受到明显干扰，此时人就会由于携氧不足而感到气喘、胸闷甚至呼吸窘迫等不适。
如果把肺泡想象成一个气球，健康的肺泡就是一个完好的气球，能快速充气膨大也能很快放气缩小；而肺部感染就相当于气球中装了一部分水，此时膨胀和回缩都会受到限制；如果装了水同时还有小洞，情况就更不妙了，而这却是肺部感染时发生的情况。
作为人体获取氧气的组织，肺泡外包裹有大量的毛细血管。人体每个细胞代谢出的二氧化碳都会通过血液循环被红细胞运输到肺泡，再换成氧气运送回去。而从肺泡腔内进入毛细血管中则需要穿过气血屏障，主要由肺泡上皮细胞和血管内皮细胞组成。
侵入肺部的病毒和细菌当然不会就此止步，进入血液就可能迅速感染其他器官（感染速度增加几十甚至上百倍，速度差异好比徒步与乘飞机）。
病毒感染血液后，不仅可能引起微血栓，还可能引起心脏、肾脏等并发症，造成重症甚至死亡，这种情况在新冠病毒感染病中较为常见。
5. 病毒与细菌狼狈为奸
为什么流感比伤风感冒更严重？为什么新冠病毒这么吓人？
甲流和新冠病毒感染的可怕之处不光在于病毒自身的致病性，还在于病毒能与其他病菌一起联手致病。
流感致死通常与继发细菌感染有关。2009年H1N1猪流感病毒全球爆发期间，34%的死亡由继发肺炎（双）球菌感染引起。
正常情况下，在气道共生菌群的定植抵抗，气道黏膜的筛选和清除，以及先天免疫和特异性免疫的监视控制之下，致病菌和条件致病菌会被清除出呼吸道或者只能维持极低水平，无法致病。
但在流感病毒感染时，病毒感染会导致气道上皮细胞损伤，抗菌肽分泌减少，纤毛摆动能力受损，气道微生物无法被及时清除，一些条件致病菌和致病菌比如肺炎球菌就可能增殖、积累和扩张。
病毒感染还会导致上皮细胞的一些位点暴露，使得条件致病菌和致病菌更容易黏附上去。
另外，病毒感染激发的抗病毒免疫会降低抗细菌免疫能力，比如降低了肺泡巨噬细胞和中性粒细胞吞噬细菌的的能力，降低了T细胞消灭细菌的能力。
此外，呼吸道病毒感染可造成肺泡毛细血管渗透性增加，肺泡微环境营养条件发生了有利于病原菌生长的变化。
以甲流为例，甲流病毒感染时，病毒与唾液酸受体结合后释放出来的唾液酸是肺炎球菌梦寐以求的大餐。同时，肺部甲流感染可引起过度炎症反应，毛细血管渗透性增加，使得血液中的葡萄糖和维生素C等营养物质进入肺泡，而这些营养物质都是肺炎球菌喜爱的美食。
简言之，甲流病毒感染能给肺炎球菌创造一个营养丰富和相对安全的生存环境，让肺炎球菌大肆增殖，携手加重宿主病情。
病毒感染时，一些病原菌会趁虚而入，不同病原菌还会“拉帮结派”，比念珠能促进绿脓杆菌增殖，而绿脓杆菌能促进烟曲霉生长；甚至一些原本无害的中性菌（如肠球菌、肠杆菌、放线菌）也可能趁机煽风点火，比如增加毒力因子基因的表达，这些都会加剧宿主的免疫负担，进而引起细胞因子风暴甚至免疫耗竭。
由于新冠病毒的入侵门户ACE2的表达更为广泛（包括气道和其他系统），ACE2在血管紧张素系统中发挥关键作用。新冠病毒感染导致的症状往往更加严重，可能通过类似机制促进细菌感染。
已有的研究显示:
- 新冠病毒感染会扰乱肠道菌群和气道菌群，引起条件致病菌和致病菌风度增加，细菌毒力因子相关基因表达上调。
- 和15-16%的COVID-19患者继发细菌感染，其中最常见的是肺炎球菌、其次是肺炎克雷伯氏菌和流感嗜血杆菌。而在死亡的患者中，约一半有继发细菌感染。
- 即使在病毒清除后，病毒造成的菌群异常也能持续一段时间，一些后遗症状就与此相关。
肺炎是现代人疾病死亡的主要原因之一。在日本，医生会建议50岁以上人群和呼吸道慢性疾病人群定期进行肺炎球菌、克雷伯氏菌、绿脓杆菌和念珠菌等致病菌筛查，如果是阳性，必须在没有其他疾病之前进行干预。因为呼吸道病毒感染时这些有害微生物更可能助纣为虐，加大治疗难度不说，还增加死亡风险。
有人可能会说：病毒感染后杀病毒同时直接补充抗生素杀细菌不一样嘛，哪用这么麻烦。
实际上完全不同。抗生素使用表面上看进行了积极治疗，实际上对患者往往是弊大于利。
从长远看，抗生素的使用同时也在胁迫更多微生物产生耐药性，催生超级细菌和超级真菌的出现，让病人下一次感染时很可能无药可救。中国目前已经成为世界上多重耐药细菌的重灾区。
即便是短期来看，饮鸩也未必能止渴，因为抗生素能消灭人体免疫系统的帮手。
6. 人体的健康帮手——有益菌
在庞大的病菌、细菌和真菌等病原体“大军”压境之时，免疫系统往往疲于应对，但它有自己的对策。
实际上，人类免疫系统远比我们想象的还要聪明。在病毒与细菌或者真菌狼狈为奸时，人体早就找好了自己的帮手，这就是有益菌。（益生菌主要指我们从外界补充的对人有益的活的微生物，这些外来的益生菌和人体中原有的有益微生物都属于有益菌）。
流感病毒的研究显示：口服或者鼻腔给予特定益生菌菌株，能够
- 增强气道抗病毒的Ⅰ型干扰素反应；
- 增强气道黏膜和淋巴结的Th1细胞反应；
- 促进快速有效地往气道募集免疫细胞；
- 增强NK细胞数量，提升NK细胞的抗病毒能力；
- 促进抗体分泌，抑制病毒复制。
除此之外，口服或者鼻腔给予特定益生菌菌株还有助于改善病毒感染造成气血屏障渗透性增加，抑制血栓形成，从而减小重症并发症风险。
而形成微血栓是新冠病毒引起严重并发症甚至致死的重要原因之一，因此益生菌也有可能减小新冠病毒感染严重程度和死亡风险。
临床证据显示：口服益生菌能减轻新冠病毒感染症状，减少重症风险，加速康复。（深入了解可参考新冠病毒最新科研结果汇总——哪些日常生活因素能帮我们对抗病毒）
通过鼻子给予益生菌调节气道菌群、改善气道免疫，提升抗流感病毒和新冠病毒等呼吸道病毒的作用可以理解。但是口服益生菌调节肠道菌群为什么能增强气道抗病毒能力呢？
良好的肠道菌群不仅能增强肠道黏膜免疫能力，还能促进肠道产生“训练有素”的免疫细胞，促进免疫细胞分泌种类适当和适量的细胞因子，能释放一些调节免疫的活性物质（如短链脂肪酸），细菌的一些自身成分也能作为抗原信号调节免疫。
《Immunity》2022年5月的一项研究显示：有些肠道细菌还能将自身的DNA碎片包裹起来，发送给宿主，从而增强宿主全身I型干扰素反应，帮助宿主抵抗全身各个部位的病毒感染。
因此，病毒感染时使用抗生素有利也有弊。消灭潜在病原菌可能预防继发细菌感染，但也废除了免疫系统的帮手；一旦病原菌获得了耐药基因，结果就会是弊大于利，不仅不能消灭病毒的“帮凶”，还相当于自断臂膀，提前废了自己的队友。
而吃下去的益生菌不仅能增强肠道免疫，还能远距离调控气道黏膜免疫，气道先天抗病毒免疫和特异性抗病毒免疫，从而帮助人体更好抵抗感染，更快清除病毒。（继续了解可参考喝酸奶预防流感是天方夜谭吗）
反过来，气道病毒感染也能扰乱气道菌群和肠道菌群。因此感冒好了之后/阳康之后增加益生菌摄入，恢复正常黏膜免疫功能，才能更好应对下一次可能的病毒挑战。
7. 总结
在病毒与人体的战争中，双方都不是“单枪匹马”的死拼，病毒会与气道中原本就存在的有害菌一起致病。病毒感染能削弱气道黏膜免疫，增加气道屏障渗透性，为有害菌入侵和繁殖创造有利条件。
而庞大的病毒和病菌大军联合入侵会让免疫系统疲于应对，从而促进自身的增殖。流感病毒和新冠病毒导致的死亡中，超过三分之一是由病毒和病菌双重感染导致。
人体免疫当然不会坐以待毙，寻找帮手是自然而然的事。有益菌不仅能调节肠道和气道黏膜菌群，拮抗有害菌，增强微生物对于病毒病菌的“定植抵抗”能力，还能增强黏膜免疫能力。
对于气道屏障受损的人（比如抽烟、饮酒或者患有慢性气道疾病）的人，病毒入侵会比气道屏障功能完好的人快成百上千倍，速度区别就像在泥地里艰难跋涉跟坐飞机一样大。
以抽烟的情况为例，抽烟会损害气道纤毛清除功能。当气道黏液捕捉到的颗粒和微生物不能及时被排出气道时，有害菌会逐渐积累，巨噬细胞和中性粒细胞等免疫细胞的功能会受到损伤。
也就是说，对于气道屏障正常的人，等病毒排除险阻，艰难跋涉达到上皮细胞时，不仅找不到帮手，面对的还是严阵以待的免疫细胞，此时谁胜谁负毫无疑问。健康的气道屏障为人体争取了充分的准备时间，此时人体可能就是打几个喷嚏或者咳嗽几声就清除了病毒。
但在气道屏障受损的情况下，病毒迅速找到了上皮细胞中的受体，快速感染病不断向肺部挺进；此时一直潜伏着等待时机的有害菌也开始扩增。而本就在防御有害菌的免疫细胞猝不及防之下又增添了抗病毒新任务。
由于病毒出色的伪装能力，先天免疫无法及时反应，等到特异性免疫反应过来，分化出专门对付病毒的T细胞，专门中和病毒的抗体时，病毒的数量已经极其庞大，免疫细胞只能在病毒和病菌的海洋之中浴血奋战。此时人体往往会体验到很多不适，在医疗和药物的帮助下才能脱离险境，但往往需要付出巨大健康代价。
除了增强黏膜免疫能力，有益菌还能增强抗病毒先天免疫和特异性免疫能力，从而让人体在损伤更小的情况下，更快速有效地消灭病毒。
了解了这场抗病毒战争的队友和帮手，你大概已经不再害怕新冠病毒或者流感病毒了，知道万一病毒来袭怎么增加自己的帮手，减少病毒的队友了。实际上不仅是呼吸道感染病毒，威胁人类健康的HIV和HPV病毒也一样，在庞大的细菌环境下大部分无计可施。
科学家们早就发现同样携带HIV或HPV病毒的人，非洲原住民和移居美国的黑人就有不同的患病机会。良好的共生微生物是人类最可信赖的保护屏障已经是全世界生命科学研究者的共识。
虽然我们都希望自己的免疫系统能快速战胜病毒，感染后尽快康复。但是由于微观（免疫人）与宏观（能吃饭思考的生物人）的信息差，人们经常误读免疫的语言，很多人一直在拖自己免疫的后腿。
